완고한 암세포의 '비밀병기' 밝혀졌다
염색체외DNA(ecDNA)-고리가 암세포를 돕는 방법과 암세포에 대항하는 방법
연구자들이 일부 암 종양이 암 치료법과 면역 체계에 거의 반응하지 않는 이유를 발견했다. 여기에는 암세포를 더욱 저항력 있고 공격적으로 만드는 작은 염색체외DNA(ecDNA, extrachromosomal DNA)-고리가 포함돼 있다. 이 DNA-고리에는 암 유전자와 그 증폭기가 포함될 뿐만 아니라 면역 체계를 억제하고 심지어 함께 작용하기도 한다. 좋은 소식은 운반체 암세포와 함께 이 ecDNA를 제거할 수 있는 약물이 있다는 것이다.
▲ 일부 암세포는 염색체외 DNA 고리를 가지고 있어 더욱 저항력이 강하고 공격적이 된다. ©koto_feja, wacomka/게티 이미지
우리 세포의 유전 물질은 실제로 염색체에 있다. 염색체는 거의 2미터 길이의 DNA 가닥을 여러 묶음으로 나누고, 세포 분열 중에 게놈이 두 딸세포에 올바르게 분포되도록 한다. 그러나 암세포에는 염색체외DNA도 있다. 이러한 ecDNA-고리 중 일부는 여러 암 유전자를 운반하고, 다른 고리는 조절 부분이나 기능이 알려지지 않은 DNA만 운반한다. 놀라운 점은 이러한 DNA 고리가 많은 암 종양은 종종 특별히 공격적으로 자라며 암 치료법에 잘 반응하지 않는다는 것이다.
스탠포드 대학의 폴 미쉘(Paul Mischel)이 이끄는 연구팀은 이제 DNA-고리가 암을 더욱 완고하고 공격적으로 만드는 이유와 방법을 설명했다. 연구를 위해 그들은 거의 1만5000명의 암 환자와 39가지 다른 유형의 암에서 종양 세포를 검사했다. 그들은 암세포에 DNA-고리가 있는지, 있다면 어떤 DNA-고리가 존재하는지, 염색체외 유전자 코드 조각이 무엇을 암호화하는지, 그리고 세포 분열 중에 어떻게 작용하는지를 알아냈다.
공격적인 유형의 암에서 특히 흔함
첫 번째 결과:
DNA-고리는 평균적으로 모든 암세포의 약 17%에서만 발생하지만, 일부 유형의 암에서는 훨씬 더 흔하다. 예를 들어, 공격적인 HER2+ 유방암의 경우, Mischel과 그의 팀이 발견한 것처럼 암세포의 거의 절반이 이 염색체외DNA를 가지고 있다. 뇌의 교모세포종과 공격적이고 빠르게 전이되는 지방육종에도 동일하게 적용된다. 장 선암의 경우 37%, 방광암, 난소암 그리고 일부 폐종양의 경우 20%에서 발생한다.
분석 결과, 종양 발달의 후기 단계와 화학요법 이후에도 암세포에는 이전보다 더 많은 DNA 고리가 포함된 것으로 나타났다. 연구팀의 판단에 따르면 이들의 존재는 일반적으로 전이 및 생존 가능성 저하와 관련이 있다. "이것은 우리에게 암을 유발하는 일반적이고 공격적인 메커니즘에 대한 완전히 새로운 시각을 제공한다"고 Mischel은 말했다.
▲ 염색체외DNA-고리는 비정상적으로 종종 함께 유전된다. 이는 세 가지 종양을 더욱 성공적이고 공격적으로 만든다. © Emily Moskal/Stanford Medicine
면역 체계를 위한 능동 브레이크
두 번째 놀라운 점은 암세포의 DNA-고리에는 암 유전자와 증폭기뿐 아니라 암에 대한 면역 반응을 적극적으로 억제하는 유전자 서열도 포함되어 있다는 것이다. “ecDNA가 있는 종양의 34%는 DNA 고리에 면역조절 유전자의 추가 사본을 가지고 있다”고 연구원들은 보고했다. 이 유전자는 인근 림프절의 활성화를 방해하고 면역 전달자를 차단해 암을 파괴하는 T-살인 세포를 억제한다.
이것은 ecDNA가 있는 암 종양이 더 빨리 성장하고 전이되는 이유를 설명할 수 있을 뿐만 아니라 Mischel과 그의 동료들이 보고한 것처럼 체크포인트 억제제와 같은 면역 요법에 덜 잘 반응하는 이유도 설명할 수 있다.
DNA-고리는 함께 작용한다
세 번째 놀라움:
염색체외DNA-고리는 개별적으로 작용하지 않지만, 서로를 보완하는 그룹을 형성할 수 있다. 원래 서로 다른 염색체 위치에서 나온 여러 ecDNA가 동일한 암세포에 공존할 수 있으며 종종 세포핵에서 마이크로미터 크기의 덩어리로 조립될 수 있다고 Mischel과 그의 팀은 설명했다. 조절 서열이 있는 DNA-고리는 암 유전자나 면역 조절 유전자가 있는 ecDNA에 활성화 효과가 있다.
▲ 선택된 암 유형에 대한 패널이 있는 신체 지도. 각 패널에는 ecDNA 존재 또는 부재와 높은 영향의 종양 억제 돌연변이 간의 연관성을 보여주는 포레스트 플롯(위), ecDNA 존재 또는 부재와 wGII, 구조적 변이 부담 및 전체 게놈 복제(WGD) 간의 연관성을 보여주는 포레스트 플롯(왼쪽 아래), 해당 암 유형의 종양에 대한 앰플리콘 복잡성 점수를 보여주는 바이올린 플롯(오른쪽 아래)이 포함되어 있다. (출처:관련논문 Published: 06 November 2024 Origins and impact of extrachromosomal DNA)
이것이 전부가 아니다. 상호 지지하는 이러한 DNA-고리는 암세포가 분열할 때 불균형적으로 함께 유전되는 경우가 많다. Mischel은 “정말 놀랐다”며 “이것은 공통 염색체에 없는 유전자가 서로 독립적으로 유전된다는 멘델의 법칙과 모순된다”고 말했다. 대신 암세포는 자신에게 유리한 ecDNA 조합을 딸세포에 전달하는 것을 선호하는 것 같다.
“DNA-고리의 유리한 조합을 반복적으로 물려받는 딸세포는 유전이 진정으로 독립적이라면 실제로는 드물어야 한다”고 공동 수석 저자인 스탠포드 대학의 Howard Chang은 말한다. “그러나 우리는 이러한 '잭팟 이벤트'를 훨씬 더 많이 보고 있다. 이는 암세포에 엄청난 이점을 제공한다.”
새로운 활성 성분이 특히 ecDNA 암세포 죽여
다행히 긍정적인 소식도 있다. Mischel과 그의 팀은 염색체외DNA를 사용해 종양 세포를 죽이는 방법도 발견했다. ecDNA를 함유한 암세포의 약점을 이용하는 활성 성분이 있기 때문이다. 원형 DNA 조각의 코드는 세포 분열 중에도 거의 지속적으로 읽혀진다. 이로 인해 이러한 암세포는 이 과정에 중요한 단백질인 CHK1을 억제하는 물질에 취약해진다.
초기 테스트에서 이 CHK1 억제제는 ecDNA를 포함하는 암세포의 종양 성장을 64~97% 억제했다. 연구진은 “이는 차세대 CHK1 억제제가 ecDNA 함유 암에 대한 유망한 전략이 될 수 있음을 시사한다”고 썼다. 첫 번째 임상 연구가 이미 시작됐다.
(Nature, 2024; doi: 10.1038/s41586-024-08107-3; doi: 10.1038/s41586-024-07861-8; doi: 10.1038/s41586-024-07802-5)
출처: Standford Medicine