Y 염색체 잃으면 암의 공격성 증가

남성 종양이 면역 체계를 회피하는 방식

광범위한 손실:

한 연구에 따르면 남성의 체세포가 Y 염색체를 잃으면 암이 더욱 공격적으로 변할 수 있다. Y 염색체 손실은 종양 세포와 주변 조직, 그리고 면역 체계의 T 세포에 영향을 미친다. 이는 면역 세포를 약화시키고, 암의 공격성을 증가시키며, 사망 위험을 증가시킨다. 이 지식은 이제 암 면역 치료를 최적화하는 데 활용될 수 있으며, 연구진은 이를 "네이처"에 보고했다.

▲ 체세포의 Y 염색체는 노년 남성에게서 종종 소실된다. © vchal/GettyImages

 일반적으로 남성의 모든 세포는 X 염색체와 Y 염색체를 가지고 있다. 그러나 일생 동안 백혈구는 세포 분열 오류로 인해 Y 염색체를 잃는 경우가 많다. 유전체의 이러한 "Y 염색체 손실"은 고령 남성에게 흔하며, 노화의 징후이거나 생활 습관의 결과일 가능성이 높다. 남성의 성 염색체에는 유전자가 몇 개뿐이지만, 이 유전자들은 생식뿐만 아니라 신체 전체의 전반적인 건강에도 중요하다.

따라서 Y 염색체 손실은 심장, 뇌 및 기타 장기를 손상시켜 심혈관 질환, 암, 알츠하이머병 및 기타 질병을 유발할 수 있다. 남성에서 혈액 내 Y 염색체 손실 외에도 종양이 발생할 경우, 의사들은 해당 환자가 암으로 사망할 가능성이 더 높다는 사실을 반복적으로 관찰했다.

암세포의 Y 염색체 손실

로스앤젤레스 시더스-시나이 메디컬 센터의 싱위 첸(Xingyu Chen)이 이끄는 연구진은 이러한 현상의 원인을 조사했다. 이전 연구에서 그들은 방광암 종양 세포도 Y 염색체를 잃는다는 사실을 발견했다. 이제 그들은 이러한 현상이 다른 유형의 암에서도 발생하는지, 그리고 Y 염색체 손실이 암에 어떤 영향을 미치는지 조사했다.

이를 위해 연구진은 약 4천 명의 기존 유전체 데이터 세트를 분석했다. 그들은 활성 유전자를 통해 다양한 세포에 Y 염색체가 존재하는지 간접적으로 추론했다. 또한 모든 체세포에서 Y 염색체가 손실된 종양 환자와 생쥐의 조직 샘플을 검사했다.

종양 주변 세포에도 영향 미쳐

조사된 29가지 암 유형 모두에서 백혈구뿐만 아니라 종양 내 암세포도 Y 염색체를 잃는 것으로 나타났다. 놀랍게도 연구팀은 종양 내부 및 주변 조직의 비암성 세포(상피 세포, 결합 조직 섬유아세포, 면역 세포 포함)에서도 Y 염색체가 사라진 것을 발견했다.

"면역 세포는 암세포보다 유전적으로 훨씬 더 안정된 것으로 여겨지기 때문에 이 결과는 예상치 못한 일이었다"고 런던 대학교의 니콜라스 맥그래너핸과 케임브리지 대학교의 라훌 로이초두리는 이 연구에 대한 논평에서 밝혔다.

▲ a. 이 연구에서 개발 및 분석된 인간 scRNA-seq 전암 데이터 세트의 종양 근원을 나타낸 개략도. (출처:Published: 04 June 2025 Concurrent loss of the Y chromosome in cancer and T cells impacts outcome / nature)

  Y 염색체 손실은 T 세포를 약화시킨다.

암세포를 인식하고 공격해야 하는 면역 체계의 T 세포 또한 염색체 손실의 영향을 받았다. 그러나 Y 염색체가 없으면 면역 세포는 더 이상 이러한 기능을 효과적으로 수행할 수 없었고, 연구팀이 발견한 바와 같이 더욱 공격적인 암이 발생했다.

"암세포가 Y 염색체를 더 갖지 않게 되면 면역 세포 또한 Y 염색체를 잃었을 가능성이 매우 높다. 이 두 세포 유형에서 Y 염색체가 동시에 소실된 것은 과공격적인 암세포와 암세포를 공격하도록 설계된 결함 있는 면역 세포와 관련이 있다. 이로 인해 공격적인 종양이 발생한다"고 시더스-시나이 메디컬 센터의 공동 저자인 사이먼 노트는 설명했다.

기전은 아직 불분명

첸과 그의 동료들은 Y 염색체 소실이 종양이 면역의 탐지 및 억제를 더욱 효과적으로 회피하도록 만든다고 결론지었다. 암세포는 T세포의 공격을 막기 위해 종종 특수한 "스텔스"와 억제제를 사용한다. 반면 면역 세포는 Y 염색체 소실로 인해 이러한 전략을 회피하는 능력이 더욱 약화되는 것으로 보인다. 결과적으로 암은 더욱 공격적으로 진행되고, 환자는 암으로 더 자주 사망한다.

이 데이터는 종양 환경에서 다양한 세포 유형이 어떻게 Y 염색체를 소실하는지 정확히 보여주지는 않는다. 연구진에 따르면, 세포들이 서로에게 영향을 미치는 방식은 여러 가지가 있다. 예를 들어, 종양 세포는 Y 염색체가 없는 T 세포를 유인하거나 이웃 세포의 Y 염색체 손실을 초래하는 신호 분자를 방출할 수 있다.

▲ g. 인간 환자 TMA 코어에서 추출한 대표적인 FISH 이미지. 정상 남성 및 LOY 남성 암 환자의 조직 마이크로어레이 코어(원래 직경 ~1mm)에서 추출한 더 작은 영역(80마이크론 x 80마이크론)의 이미지가 CD45-high 및 CD45-low 영역에 대응하여 표시되어 있다. CD45 신호는 면역조직화학 염색과 명시야 이미징으로 조사했다. 핵 DAPI, X 염색체 FISH 프로브, Y 염색체 FISH 프로브 및 대조군 18sRNA FISH 프로브의 유사색상 면역형광 이미지가 그림에 표시되어 있다. 스케일 바 = 20㎛. 이 데이터는 유사한 결과를 얻은 남성(n=18) 염색 및 이미징 실험의 대표값이다. (출처:Published: 04 June 2025 Concurrent loss of the Y chromosome in cancer and T cells impacts outcome / nature)   

면역요법 개선에 대한 희망

이러한 연구 결과 덕분에 암 환자들은 앞으로 더 나은 치료를 기대할 수 있게 되었다. 투산에 있는 애리조나 대학교의 선임 저자인 댄 테오도레스쿠는 "이 연구는 CAR-T 치료를 포함한 현재 면역요법에 잠재적인 영향을 미칠 수 있다"고 말했다. 이 암 치료법은 환자 자신의 T 세포를 이용하여 암과 싸운다. 면역세포는 체내에서 분리되어 실험실에서 최적화된 후 환자에게 다시 투여된다.

노트는 "Y 염색체가 없는 T 세포를 이용한 치료법은 Y 염색체가 있는 T 세포를 이용한 치료법보다 효과가 현저히 떨어질 것으로 예상한다"고 말했다. 후속 연구를 통해 CAR-T 세포 치료법을 Y 염색체 손실 남성에게도 적용할 수 있는지 확인해야 한다. 테오도레스쿠는 "치료에 사용하기 전에 환자 면역 체계의 T 세포를 검사하여 Y 염색체 손실 가능성을 확인할 수 있을 것이다"고 말했다. 이를 통해 암 환자의 생존율을 높일 수 있을 것이다.

이는 여성에게 어떤 영향을 미칠까?

T 세포는 소위 체크포인트 억제제를 사용하는 두 번째 형태의 면역 요법에서도 역할을 한다. 이 경우, 면역 세포는 T 세포의 표면 분자를 억제하는 활성 물질에 의해 특이적으로 활성화된다. 즉, 브레이크를 해제하는 것과 같다. 그러나 이러한 형태의 요법은 남성보다 여성에게 효과가 떨어진다. 이는 여성이 남성 성염색체를 가지고 있지 않다는 사실과 관련이 있을 수 있다.

첸 박사와 동료들의 실험 결과는 적어도 Y 염색체가 없는 T 세포가 표면에 이러한 체크포인트를 더 많이 가지고 있어 활성도가 낮다는 것을 시사한다. 이것이 실제로 사실이며 암 치료에서 성별 차이를 유발하는지는 추가 연구를 통해 밝혀져야 한다.

참고: Nature, 2025; doi: 10.1038/s41586-025-09071-2

출처: Cedars-Sinai Medical Center, University of Arizona Health Sciences