리튬 결핍이 알츠하이머병의 "발화점"일까?

리튬 치료가 생쥐의 치매 손상을 되돌릴 수 있을까

뇌의 리튬 결핍은 알츠하이머병을 유발하고 진행시키는 "발화점"이 될 수 있다. 연구진은 알츠하이머병 환자의 뇌 조직과 생쥐를 대상으로 한 실험에서 이러한 증거를 발견했다. 연구에 따르면 리튬 결핍은 뇌세포를 손상시키고 단백질 침전물의 분해를 방해한다. 그러나 적어도 생쥐에서는 이러한 현상을 예방하고 심지어 되돌릴 수 있는 리튬 제제가 있다. 연구진은 "네이처"에 기고한 논문을 통해 이 사실이 인간 알츠하이머병 환자의 조기 진단 및 치료에 대한 기대감을 높였다고 밝혔다.

▲ 알츠하이머병 마우스 모델에서 리튬 결핍(윗줄 오른쪽)은 정상적인 생리적 리튬 수치를 가진 마우스(왼쪽)에 비해 뇌 내 아밀로이드 베타 축적을 극적으로 증가시켰다. 타우 단백질(아랫줄)도 마찬가지였다. © Yankner Lab

전 세계적으로 약 4억 명이 알츠하이머병을 앓고 있다. 현재 치매 치료법은 없으며, 항체를 통해 진행 속도를 늦출 수 있을 뿐이다. 치매는 뇌에 응집된 단백질이 신경 손상을 유발하여 발생한다. 잘못 접힌 아밀로이드 베타와 타우 단백질은 일반적으로 뇌에 축적되거나 신경 보호 단백질인 REST가 부족하다. 그러나 이러한 뇌 이상을 보이는 모든 사람이 인지 기능 저하 징후를 보이는 것은 아니며, 잘못 접힌 단백질을 제거한다고 해서 신경 손상이 회복되는 것은 아니다.

특정 유전자와 환경 요인이 알츠하이머병 위험에 영향을 미칠 수 있다는 사실도 알려져 있다. 그러나 이러한 위험 요인을 가진 모든 사람이 알츠하이머병에 걸리는 것은 아니다. 한 가지 이유는 다양한 알츠하이머병 아형의 요인들이 개별적으로 상호작용하기 때문일 수 있다. 그러나 신경과학자들은 오랫동안 치매를 유발하는 이전에 알려지지 않은 또 다른 요인, 즉 알츠하이머병 증상의 발생을 촉발하는 "불꽃"이 있을 것이라고 추측해 왔다.

리튬이 핵심 원소일까?

보스턴 하버드 의대의 리비우 아론이 이끄는 연구팀은 이제 새로운 의문을 제기했다. 리튬이 이 "불꽃"일 수 있을까요? 이전 연구에서는 식수를 포함한 환경 내 리튬 농도가 높을수록 치매 발병률이 낮다는 사실이 밝혀졌다. 하지만 리튬은 우리 뇌에도 존재할까? 만약 그렇다면, 어떤 양으로 존재하며, 알츠하이머병과 관련된 단백질에 어떤 영향을 미칠까?

이를 확인하기 위해 신경과학자들은 치매의 다양한 단계에서 사망한 수백 명의 알츠하이머병 환자의 보존된 뇌 조직과 혈액 샘플을 검사했다. 질량 분석법을 사용하여 이 샘플에서 27가지 금속의 농도를 분석하고 건강한 사람의 데이터와 비교했다. 또한 쥐를 대상으로 다양한 미로 및 기억력 검사를 포함한 일련의 실험을 수행했다.

리튬 농도의 현저한 차이

아연과 구리를 포함한 거의 모든 금속에서 신경과학자들은 두 그룹 간에 차이가 없었으며 알츠하이머병과의 연관성도 발견하지 못했다. 리튬 수치만 달랐다. 인지적으로 건강한 기증자의 샘플에서는 비교적 높은 수준의 리튬이 검출되었지만, 경증 및 중증 장애가 있는 사람들의 뇌에서는 리튬 수치가 현저히 감소했다.

▲ 리튬은 경도 인지 장애가 있는 사람과 없는 사람 간에 유의미한 차이를 보이는 유일한 금속이었으며, 경도 인지 장애는 종종 알츠하이머병의 전조 증상으로 나타난다. © Aron et al, ‚Lithium deficiency and the onset of Alzheimer’s disease‘, Nature

분석 결과, 인간과 생쥐 모두 치매 초기 단계에서 아밀로이드 베타 단백질이 축적되기 시작한다는 사실이 밝혀졌다. 양전하를 띤 리튬 이온은 이러한 음전하를 띤 단백질에 결합해 응집을 가속화하고 타우 단백질의 축적을 증가시킨다. 결과적으로 뇌에서 순환하는 자유 리튬의 양이 감소한다.

리튬 결핍 생쥐에서 치매 발생

생쥐의 경우, 이러한 리튬 결핍은 기억 상실 및 인지 기능 저하를 포함한 알츠하이머병 증상으로 이어졌다. 세포 수준에서는 플라크 형성 증가 외에도 시냅스, 축삭, 신경 섬유를 둘러싼 보호 수초가 파괴되었다. 또한, 일반적으로 항염증 작용을 하는 미세아교세포가 아밀로이드 플라크를 더 분해할 수 없었다. 연구진에 따르면, 낮은 리튬 수치는 뇌의 모든 주요 세포 유형과 세포 기능에 영향을 미친다.

아론과 그의 연구진이 건강한 쥐에게 리튬 함량이 낮은 식단을 제공했을 때, 쥐의 뇌 리튬 수치는 인간 알츠하이머병 환자와 유사한 수준으로 감소했다. 그 결과, 쥐는 더 빨리 노화하고, 뇌에 염증과 신경 손상이 발생하며, 점차 기억력을 상실하는 것으로 나타났다고 연구팀은 보고했다. 또한, 리튬 결핍은 APOE를 포함한 여러 알려진 알츠하이머병 위험 유전자의 활성에도 영향을 미쳤다.

필수 뇌 영양소, 리튬

아론과 그의 동료들은 인간의 뇌가 소량이기는 하지만 리튬을 필요로 한다고 결론지었다. 리튬은 다양한 뇌세포의 기능에 중요한 역할을 하며 퇴화로부터 보호한다. 그러나 리튬 결핍은 알츠하이머병의 발병과 치매를 촉진할 수 있다.

이는 미량 원소인 리튬이 오랫동안 연구되어 온 알츠하이머병의 모든 측면을 연결하는 요인일 수 있음을 시사한다고 연구진은 설명했다. 하버드 의대의 브루스 양크너 선임 연구원은 "리튬은 철분이나 비타민 C처럼 우리가 환경에서 얻는 다른 영양소와 유사하다"고 말했다. 이는 리튬이 약물로 투여되지 않더라도 뇌에서 자연적으로 생성되고 생물학적 활성을 지닌다는 최초의 증거다.

▲ 리튬 결핍은 정상 리튬 수치를 가진 생쥐(왼쪽)에 비해 신경 세포 주위의 미엘린 덮개(오른쪽)가 더 얇아지는 결과를 초래했다. © Yankner Lab

리튬 제제는 질병 진행을 역전시킨다

아론과 그의 동료들은 이러한 새로운 연구 결과를 바탕으로 알츠하이머병의 조기 발견, 예방 및 치료를 위한 가능한 전략을 이미 연구했다. 즉, 뇌의 리튬 수치를 측정하고 필요한 경우 리튬 제제를 투여하여 리튬 저장량을 보충하는 것이다. 이를 위해 연구진은 아밀로이드 베타 단백질에 결합하지 않는 리튬염 계열을 찾았다.

실제로 신경과학자들은 스크리닝 과정에서 리튬 오로테이트를 포함한 여러 가지 유사한 제제를 발견했다. 연구진은 건강한 쥐와 치매를 앓고 있는 쥐에게 이 제제를 음용수에 첨가해 치료했다. 연구진은 이 제제가 병든 쥐의 증상이 호전되고 기억력이 회복되었으며 뇌 손상이 회복되었다고 보고했다. 이 방법은 질병이 진행된 고령 쥐에게도 효과가 있었다. 건강한 쥐는 이 예방 조치로 인해 전혀 병에 걸리지 않았다.

저용량에서도 효과적

특히 유망한 연구:

리튬 오로테이트는 매우 저용량에서도 효과적인 것으로 보이며 뇌의 리튬 수치를 회복하거나 유지하기에 충분하다. 연구진은 이 쥐에서 장기간 치료 시에도 잠복 리튬 중독과 같은 부작용의 증거를 발견하지 못했다. 이러한 부작용은 정신 질환이 있는 사람들에게 훨씬 고용량 탄산 리튬으로 치료할 때 종종 발생한다.

그러나 리튬 오로테이트에서는 이러한 위험이 없는 것으로 보인다. "우리에게 가장 놀라운 발견 중 하나는 이처럼 극히 낮은 용량에서도 심오한 효과가 나타났다는 것이다"고 양크너는 말했다.

이 약물이 사람에게도 효과가 있을까?

이 약물이 알츠하이머병 환자에게도 마찬가지로 효과가 있고 실제로 안전한지는 후속 임상 연구가 필요하다. 만약 이것이 확인된다면, 이 약물과 유사한 리튬 약물이 언젠가 알츠하이머성 치매의 치료 또는 예방에 처방될 가능성이 있다. 리튬 수치 측정은 또한 질병의 조기 진단 및 진행 모니터링을 위한 바이오마커 역할을 할 수 있다.

연구진은 새롭게 확인된 핵심 요소인 리튬을 통해 앞으로 이 질병을 더욱 전체론적으로 치료할 수 있을 것이라고 조심스럽게 낙관하고 있다. "저는 리튬이 항아밀로이드 또는 항타우 치료보다 더 근본적인 역할을 할 수 있기를 바란다. 단순히 인지 기능 저하를 줄이는 것이 아니라 역전시키고 환자의 삶을 개선하는 것이다"고 양크너는 말했다.

참고: Nature, 2025; doi: 10.1038/s41586-025-09335-x

출처: Harvard Medical School