피부암에서 종양 세포가 신체 다른 부위로 퍼지는 방식

전이 형성의 첫 단계 규명

흑색종 암세포가 면역 체계의 공격을 받으면 특정 유전자를 활성화하고 세포 유형을 변화시킨다. 이 반응은 T 세포를 비롯한 여러 세포의 활동을 억제하여 피부암 세포가 림프절을 더 쉽게 침윤(imbibition, 점차 침입해 퍼져)해 전이를 형성하도록 만든다. 연구진은 이 현상을 "Nature Cancer"에 보고했다. 또한, 이러한 전이 형성 세포의 특징적인 단백질을 발견하여 치료에 적합한 표적이 될 수 있다고 밝혔다.

▲ 흑색종은 종종 전이된 후에야 발견된다. © jamesbenet/GettyImages

암이 발생하면 대개 단일 종양에 그치지 않는다. 시간이 지남에 따라 암은 전이되어 초기 종양이 제거된 후에도 신체의 다른 부위로 퍼질 수 있다. 종양이 이러한 전이를 형성하는지는 유전적 요인뿐만 아니라 환자의 스트레스, 식단, 그리고 치료에도 영향을 받는다. 전이는 다양한 장기 손상을 유발하며, 원발 종양과 달리 치료가 불가능한 경우가 많다. 그렇다면 암세포는 정확히 어떻게 다른 장기를 침윤할까?

한 이론에 따르면, 암 줄기세포가 전이의 원인이다. 예를 들어, 종양에서 유래된 퇴화되고 미성숙한 유선 세포는 간이나 폐에서 유방 조직을 형성하려고 시도한다. 이러한 시도는 실패하더라도, 암 줄기세포는 여전히 외부 부위에 자리를 잡고 새로운 암 종양을 형성한다.

피부암을 시험 사례로

레겐스부르크 대학교의 세베린 게터(Severin Guetter)가 이끄는 연구팀은 이전에 동물 모델을 통해 진행했던 것과는 달리, 이 이론을 암 환자를 대상으로 처음으로 직접 연구했다. 이를 위해 연구진은 1기에서 3기까지의 악성 흑색종(흑색 피부암의 일종) 환자 492명의 림프절 생검 샘플을 비교했다. 전이 환자의 약 40%가 피부암으로 사망했다.

연구진은 특수 염색 마커를 사용해 림프절 조직에서 흑색종에서 새롭게 증식하는 암세포를 탐색했다. 그런 다음 이러한 세포의 특성을 분석했다.

▲ a, 림프절(LN)을 일상적인 조직병리학적 검사 및 IC 검사를 위해 반으로 나누었다. 기계적 분해 후, 단일 세포 현탁액을 gp100 또는 MCSP 염색으로 염색했다. 양성 반응은 백만 개의 림프절 세포당 계수 및 기록하고 미세조작을 통해 분리했다. 분리된 세포는 단일 세포 분자 분석을 거쳤다. MCSP 양성 세포는 생체 내 및 시험관 내에서 증식시켰습니다. 남은 세포 수가 충분하다면 유세포분석기를 이용하여 림프절 세포의 면역표현형을 분석했다. (출처:관련논문 Published: 16 May 2025 / MCSP+ metastasis founder cells activate immunosuppression early in human melanoma metastatic colonization / nature cancer) 

전이성 암세포의 바이오마커

게터와 그의 동료들은 특정 파종성 흑색종 세포가 환자의 치료 및 생존에 대한 예후가 상당히 나쁘다는 것을 발견했다. 연구진이 200만 개의 림프절 세포 중 단 하나의 세포만 발견했다 하더라도, 이는 이 종류의 흑색종 세포가 없는 경우보다 감염된 환자의 질병 경과가 더 나쁘다는 것을 의미했다.

추가 연구에서 이 암세포는 표면에 MCSP 단백질을 가지고 있으며 PMEL, MLANA, DCT 세 가지 단백질 중 적어도 하나를 생성한다는 것이 밝혀졌다. 이러한 바이오마커의 조합을 통해 전이성 흑색종 세포를 명확하게 식별할 수 있다.

암세포, 배아 유전자 활성화

유전학적 분석을 통해 이 흑색종 세포는 림프절에 정착하는 동안 유전자 활동을 반복적으로 변화시켜 외형과 대사를 변화시킨다는 사실이 밝혀졌다. 무엇보다도 멜라닌세포에서만 활성화되는 배아 유전자 프로그램이 활성화된다. 이로 인해 전이성 암세포는 줄기세포와 유사한 상태로 전환된다.

이러한 재프로그래밍을 통해 전이성 암세포는 피부 색소 세포의 미성숙 전구 세포와 유사한 세포 유형으로 발달한다. 그러나 전이된 흑색종 세포는 피부가 아닌 림프절에 위치하기 때문에 "장기 형성"이 실패하고 대신 전이가 발생한다.

연구진은 전통적인 암 줄기세포와는 달리, 이번 실험에서 전이성 암세포는 미세환경에 역동적으로 반응했다고 강조했다. 이는 이 세포들이 정적인 암 줄기세포가 아니라, 전이를 일으키는 다른, 더 유연한 유형의 전이 창시자 세포임을 시사한다.

▲ h, 인간 흑색종에서 전이성 콜로니 형성 동안 DCC 표현형 전환에 대한 개요. (출처:관련논문 Published: 16 May 2025 / MCSP+ metastasis founder cells activate immunosuppression early in human melanoma metastatic colonization / nature cancer)

면역 체계와의 싸움이 유발 요인

그렇다면 전이성 암세포의 이러한 "회춘"을 유발하는 것은 무엇일까? Guetter와 그의 동료들이 추가 분석을 통해 발견한 바와 같이, 인체 면역 체계가 관여한다. 이러한 발달의 원인은 흑색종 세포와 면역 체계의 T 세포 간의 이전 싸움인 것으로 보인다. 이 "살상 세포"는 변성된 세포의 암 특유의 특징을 인식하고 공격한다. 그러나 T 세포의 공격에서 살아남은 암세포는 이후 멜라닌세포 유전자 프로그램을 활성화시키는 것으로 실험에서 밝혀졌다.

MCSP 생성 외에도, 암세포의 이러한 회복 유전체 프로그램에는 면역 체계를 억제하는 단백질(CD155 및 CD276)의 생성 및 방출도 포함된다. 연구팀은 이를 통해 파종된 암세포가 림프절에 정착하여 전이를 형성하는 것이 더 쉬워진다고 설명했다. 전이 초기 콜로니가 커질수록 방출되는 단백질의 양도 늘어나고, 이는 T 세포의 활동을 더욱 강력하게 억제한다. 이렇게 되면 전이는 억제되지 않고 성장할 수 있으며, 전이에 포함된 암세포는 다시 한번 유전자 활동을 변화시킬 수 있다.

피부암 치료를 위한 새로운 표적

연구진은 림프절 전이 형성의 첫 단계가 흑색종에서 어떻게 일어나는지 최초로 규명했다. 연구진은 신체 다른 부위의 전이에서도 유사한 과정이 일어날 것으로 추정한다. 이러한 지식은 향후 피부암 환자를 치료하여 전이 형성을 초기에 차단하는 데 도움이 될 수 있다.

여기서 가능한 출발점은 MCSP 단백질일 수 있다. 이 단백질은 모든 위험한 전이 창시자 세포에 의해 운반되는 것으로 보이지만 건강한 체세포에서는 거의 발견되지 않는다. 또는 T 세포가 CD155와 CD276 단백질을 표적으로 삼아 흑색종 세포가 자리를 잡기 어렵게 함으로써 초기 면역 반응을 지원할 수도 있다.

(Nature Cancer, 2025; doi: 10.1038/s43018-025-00963-w)

출처: Universität Regensburg